Prueba de estimulación con ACTH sintética (Synacthen) | Endocrinología · Día 36

Programa de Endocrinología · R1 · Día 36 de 1 095 · Bloque: Pruebas dinámicas y su interpretación

Es la prueba dinámica más pedida de la endocrinología y, probablemente, la peor interpretada. La lógica es simple: se administra ACTH sintética y se mide cuánto cortisol produce la suprarrenal. Si responde, hay reserva. Si no responde, hay insuficiencia. El problema está en el punto de corte, que no es un número universal sino una propiedad del ensayo que usa tu laboratorio, y en una limitación conceptual que se olvida con frecuencia: la prueba interroga a la glándula suprarrenal, no al eje completo. De esos dos malentendidos salen diagnósticos equivocados en las dos direcciones, y ambos tienen consecuencias, porque etiquetar a alguien de insuficiencia suprarrenal significa glucocorticoides de por vida.

Lo esencial

• Dosis estándar: 250 µg de ACTH sintética (tetracosactida o cosintropina) por vía intravenosa, con cortisol basal y a los 30 o 60 minutos.
• Es la prueba de referencia para la insuficiencia suprarrenal primaria. La guía de la Endocrine Society fija el corte en un cortisol pico menor de 500 nmol/L (18 µg/dL), y advierte que depende del ensayo.
• Con los inmunoensayos monoclonales modernos los cortes son más bajos: alrededor de 426 nmol/L a los 30 minutos con Elecsys Cortisol II y 411 nmol/L por espectrometría de masas, con valores más altos a los 60 minutos.
• Puede ser falsamente normal en la insuficiencia suprarrenal secundaria de inicio reciente, porque la suprarrenal todavía no se atrofió.
• La prueba de 1 µg no es más exacta: la guía la sugiere solo cuando hay escasez del fármaco.
• Ante sospecha de crisis suprarrenal no se espera la prueba: se toma la muestra basal, se trata con hidrocortisona y suero, y la confirmación viene después.

Qué mide exactamente

La ACTH sintética contiene los primeros 24 aminoácidos de la ACTH humana, que es la parte biológicamente activa. Al administrarla en bolo se logra una concentración suprafisiológica que exprime a la corteza suprarrenal: si hay tejido funcionante y la glándula ha estado estimulada de forma crónica, el cortisol sube.

Aquí está la clave de interpretación que ordena todo lo demás. En la insuficiencia primaria (enfermedad de Addison: autoinmunitaria, tuberculosa, por histoplasmosis, metastásica, hemorrágica) la corteza está destruida: no hay nada que responda, y la prueba es anormal desde el primer día. En la insuficiencia secundaria (hipofisaria o hipotalámica: tumor, cirugía, radioterapia, apoplejía, uso prolongado de corticoides) la glándula está sana pero desestimulada; con el tiempo se atrofia por falta de ACTH y entonces tampoco responde. Pero si el defecto hipofisario es reciente, la suprarrenal conserva su masa y responde con normalidad a un estímulo potente, aunque el paciente no tenga ACTH propia. Ese es el falso negativo clásico.

La literatura habla habitualmente de un periodo de semanas tras el daño hipofisario durante el cual la prueba no es fiable; no encontré un plazo exacto respaldado por la guía que cito, y la propia guía de la Endocrine Society excluye la insuficiencia secundaria de su alcance. Lo que conviene llevarse es el principio, no la cifra: en un paciente operado de hipófisis hace pocas semanas, con apoplejía reciente o con sospecha de hipopituitarismo agudo, una respuesta normal a la ACTH no excluye el diagnóstico, y el estudio correcto es la prueba de tolerancia a la insulina o, si está contraindicada, la de glucagón.

Cuándo pedirla

• Sospecha de insuficiencia suprarrenal primaria: astenia progresiva, pérdida de peso, hipotensión ortostática, hiperpigmentación de pliegues y mucosas, hiponatremia con hiperpotasemia, avidez por la sal.
• Cortisol matutino en zona gris, con la salvedad de que un cortisol claramente bajo en el contexto adecuado no necesita prueba de estímulo, y uno claramente normal tampoco.
• Evaluación del eje tras retirada prolongada de corticoides, cuando la duda es si el eje ya se recuperó.
• Hiponatremia inexplicada, sobre todo con hiperpotasemia, en la que la insuficiencia suprarrenal entra en el diferencial y se pasa por alto con frecuencia.
• Insuficiencia suprarrenal secundaria de larga data, donde la glándula ya está atrofiada y la prueba sí es informativa.

En el Perú y la región hay dos causas de insuficiencia primaria que no conviene olvidar porque cambian el tratamiento: la tuberculosis suprarrenal, en el paciente con antecedente o con calcificaciones suprarrenales en la tomografía, y la histoplasmosis diseminada en el paciente con infección por VIH avanzada. La autoinmunitaria es la más frecuente en series de países desarrollados, pero el contexto local pesa.

Cómo se hace

1. Momento. Preferiblemente por la mañana, aunque la prueba es menos dependiente de la hora que un cortisol basal aislado.
2. Muestra basal de cortisol. Si el estudio es de insuficiencia primaria, se aprovecha para medir ACTH plasmática (alta en la primaria, baja o normal-baja en la secundaria), renina y aldosterona.
3. 250 µg de ACTH sintética intravenosa en bolo. La vía intramuscular es una alternativa aceptada.
4. Cortisol a los 30 o a los 60 minutos. La guía lo formula así, con una «o»; muchos laboratorios toman las dos muestras, lo que no está mal, siempre que se interprete cada tiempo con su propio punto de corte.
5. No requiere ayuno ni vigilancia estrecha. Es una prueba segura, ambulatoria, y ahí está su principal ventaja sobre la prueba de tolerancia a la insulina.

Un detalle práctico sobre la medicación: si el paciente ya recibe hidrocortisona o prednisona, estos glucocorticoides se detectan en el ensayo de cortisol y falsean el resultado, de modo que hay que coordinar la omisión de dosis con el endocrinólogo antes de la prueba. La práctica habitual en el paciente que no puede quedar sin cobertura es usar dexametasona, que por su estructura no reacciona de forma cruzada en la mayoría de los inmunoensayos de cortisol; es una conducta muy extendida, aunque no la encontré enunciada en la guía que cito, así que confírmala con tu laboratorio antes de aplicarla.

El punto de corte: el número que cambió

La guía de la Endocrine Society de 2016 establece que un cortisol pico menor de 500 nmol/L (18 µg/dL) a los 30 o 60 minutos indica insuficiencia suprarrenal, y añade de forma explícita que el valor depende del ensayo. Esa advertencia es la parte que más se ignora.

Los inmunoensayos antiguos, policlonales, reaccionaban de forma cruzada con otros esteroides y daban valores más altos para la misma muestra. Los monoclonales modernos y la espectrometría de masas son más específicos, y por eso sus valores son menores. Trabajos recientes derivaron cortes propios por plataforma para la prueba de 250 µg:

Ensayo	Corte a los 30 min	Corte a los 60 min
Roche Elecsys Cortisol II	426 nmol/L	485 nmol/L
Espectrometría de masas (LC-MS/MS)	411 nmol/L	470 nmol/L
Beckman Access	427 nmol/L	—
Abbott Architect	364 nmol/L	—

Tres conclusiones para la práctica. Primera: el corte de los 30 minutos y el de los 60 no son el mismo número, y los autores del estudio con Elecsys y espectrometría recomiendan usar los valores de los 30 minutos. Segunda: los cortes difieren bastante entre plataformas, con casi 60 nmol/L de diferencia entre Access y Architect, así que no existe un número único que sirva para todos los laboratorios. Tercera, y la más importante: aplicar 500 nmol/L a un ensayo moderno sobrediagnostica insuficiencia suprarrenal, y eso significa pacientes con corticoides crónicos, con su carga de osteoporosis, diabetes y riesgo de crisis, que nunca los necesitaron.

La pregunta correcta al laboratorio es, entonces, de una línea: ¿qué plataforma usan y qué corte tienen validado para la prueba de 250 µg a los 30 minutos? Si no lo tienen definido, vale la pena plantearlo como una mejora del servicio; es el tipo de detalle que un residente puede dejar instalado en su rotación.

Lo que también mueve el cortisol total

El ensayo mide cortisol total, y la mayor parte circula unida a la globulina transportadora de cortisol y a la albúmina. Por eso:

• Los estrógenos orales y el embarazo elevan la proteína transportadora y, con ella, el cortisol total: un resultado tranquilizador puede no serlo.
• La hipoalbuminemia, la cirrosis y la enfermedad crítica bajan las proteínas transportadoras, y el cortisol total subestima el cortisol libre, que es el biológicamente activo. En cirrosis, esto sobreestima la prevalencia de insuficiencia suprarrenal.

La correlación entre cortisol libre y total en el paciente crítico es solo de un 55 a 60 %, un dato que explica muchas discusiones de la unidad de cuidados intensivos. Pese a eso, la guía conjunta de la Society of Critical Care Medicine y la ESICM de 2017 sugiere no usar cortisol libre plasmático en lugar del total, por lo engorroso y lento del ensayo, y tampoco cortisol salival en lugar del sérico.

La prueba de 1 µg

Durante años se argumentó que la dosis baja, al ser más fisiológica, detectaría mejor los defectos parciales, en particular los de origen hipofisario. La guía de la Endocrine Society de 2016 no respalda esa ventaja: sugiere la prueba de 1 µg solo cuando hay escasez del fármaco, con evidencia de baja calidad, y señala que no ofrece mejor precisión diagnóstica que la de 250 µg. Para la insuficiencia primaria, además, no había estudios disponibles. A eso se suma el problema práctico de preparar la dilución con exactitud y la adsorción del péptido a las paredes del material plástico, que es un argumento habitual aunque no lo verifiqué en el texto de la guía.

Conclusión operativa: si tienes la ampolla completa, usa 250 µg.

El paciente crítico y el concepto de CIRCI

En el paciente en shock que no responde a vasopresores, la pregunta sobre la función suprarrenal se plantea a diario. La guía SCCM/ESICM de 2017 acuñó el término insuficiencia corticosteroidea relacionada con enfermedad crítica (CIRCI) y revisó los criterios diagnósticos que se usan: un incremento de cortisol menor de 9 µg/dL a los 60 minutos tras 250 µg de cosintropina, o un cortisol total aleatorio menor de 10 µg/dL.

Pero el matiz es decisivo y suele perderse al citar esas cifras: el panel no recomienda formalmente ninguno de los dos criterios, solo constata que son los más utilizados en la práctica. Es decir, no hay una prueba que defina CIRCI con autoridad. En la práctica de la unidad, la decisión de dar hidrocortisona en el shock séptico se toma por criterios clínicos y de respuesta a vasopresores, no esperando el resultado de una prueba de estímulo. Pedir una prueba de ACTH para decidir si se inician corticoides en un shock refractario es, casi siempre, perder tiempo.

Crisis suprarrenal: tratar primero

Esta es la parte del tema que puede salvar una vida esta semana. El paciente con hipotensión que no responde a volumen, hiponatremia, hiperpotasemia, hipoglucemia, dolor abdominal, fiebre y antecedente de insuficiencia suprarrenal o de uso crónico de corticoides tiene una crisis suprarrenal hasta demostrar lo contrario.

La secuencia, según la guía de la Endocrine Society:

1. Toma una muestra para cortisol y ACTH si no retrasa el tratamiento. Un tubo, treinta segundos.
2. Hidrocortisona 100 mg intravenosos en bolo, de inmediato.
3. Continúa con 200 mg en 24 horas en infusión continua, o 50 mg intravenosos o intramusculares cada 6 horas.
4. 1 000 mL de salino isotónico en la primera hora, y después fluidos según la respuesta hemodinámica y los electrolitos.
5. Al día siguiente, reducir a 100 mg al día si la evolución lo permite, y buscar el desencadenante: infección, vómitos, cirugía, suspensión del tratamiento.

La prueba de estimulación con ACTH se hace después, cuando el paciente está estable, y con la cobertura de dexametasona si hace falta. Esperar la confirmación bioquímica antes de dar el primer bolo de hidrocortisona es el error que mata en esta enfermedad. A dosis de estrés, la hidrocortisona aporta suficiente efecto mineralocorticoide, así que no se necesita fludrocortisona en la fase aguda.

Un caso para pensar

Mujer de 39 años con seis meses de astenia, pérdida de 8 kg y mareo al ponerse de pie. En el examen, presión de 90/60 mmHg que cae al incorporarse e hiperpigmentación de nudillos y mucosa bucal. Laboratorio: sodio 128 mmol/L, potasio 5,6 mmol/L, cortisol matutino 140 nmol/L.

Con ese cortisol, en ese contexto clínico, la prueba de estímulo aporta poco: el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal ya está en pie. Lo que falta es ubicar el nivel y buscar la causa: ACTH plasmática (se espera alta), renina y aldosterona, anticuerpos contra la 21-hidroxilasa, y tomografía de suprarrenales pensando en tuberculosis si hay antecedente o calcificaciones. Y lo que no puede esperar es el tratamiento: hidrocortisona de reemplazo, educación sobre dosis de estrés y tarjeta o pulsera de identificación. Si se quiere documentar la respuesta con una prueba de 250 µg antes de iniciar, tiene que ser el mismo día y sin retrasar el tratamiento; si eso no es posible, se trata y se documenta después con la cobertura adecuada.

Cifras y dosis que se usan de verdad

Elemento	Valor	Comentario
Dosis estándar	250 µg IV (IM alternativa)	Endocrine Society 2016
Muestras	Basal y a los 30 o 60 min	Interpretar cada tiempo con su corte
Corte de la guía	Pico < 500 nmol/L (18 µg/dL)	Dependiente del ensayo
Elecsys Cortisol II	426 nmol/L a 30 min	485 nmol/L a 60 min
LC-MS/MS	411 nmol/L a 30 min	470 nmol/L a 60 min
Prueba de 1 µg	Solo si hay escasez del fármaco	Sin mejor exactitud
Criterios de CIRCI en uso	Delta cortisol < 9 µg/dL o cortisol aleatorio < 10 µg/dL	El panel no recomienda formalmente ninguno
Crisis suprarrenal	Hidrocortisona 100 mg IV, luego 200 mg/24 h o 50 mg c/6 h	Más 1 000 mL de salino en la primera hora

Perlas y errores frecuentes

• Usar 500 nmol/L con un ensayo moderno. Sobrediagnostica insuficiencia suprarrenal. Pregunta el corte de tu laboratorio.
• Confiar en una prueba normal pocas semanas después de una cirugía hipofisaria. La suprarrenal todavía responde aunque la hipófisis ya no funcione.
• Hacer la prueba con el paciente en hidrocortisona o prednisona. Esos esteroides se miden en el ensayo.
• Esperar el resultado para tratar una crisis. Muestra basal, hidrocortisona y suero. En ese orden, y sin pausas.
• Interpretar el cortisol total sin mirar la albúmina en el cirrótico o el crítico.
• Olvidar los estrógenos orales, que elevan la proteína transportadora y dan un cortisol total falsamente cómodo.
• Pedir una prueba de ACTH para decidir corticoides en shock refractario. La decisión es clínica.
• No medir ACTH plasmática en la muestra basal. Es lo que separa primaria de secundaria, y se pierde la oportunidad una vez iniciado el tratamiento.

Qué dice la guía

La guía de la Endocrine Society de 2016 sobre insuficiencia suprarrenal primaria mantiene la prueba de 250 µg como estándar de referencia, con cortisol basal y a los 30 o 60 minutos y un corte de 500 nmol/L (18 µg/dL) dependiente del ensayo; sugiere la prueba de 1 µg solo ante escasez del fármaco y sin mejor precisión; y detalla el tratamiento de la crisis suprarrenal con los números que cité. Esa guía excluye expresamente de su alcance la insuficiencia secundaria, que es justo donde la prueba tiene su punto ciego. Los cortes por plataforma provienen de un estudio comparativo de 2024 con Elecsys Cortisol II y espectrometría de masas, que también recoge los valores derivados para Access y Architect. Para el paciente crítico, la guía SCCM/ESICM de 2017 describe los criterios de CIRCI en uso sin recomendar ninguno y sugiere no sustituir el cortisol total por el libre o el salival.

Continúa el programa

Ayer vimos la supresión con dexametasona en dosis baja, que interroga al eje por exceso; hoy lo interrogamos por defecto. El tema siguiente es la prueba de tolerancia a la insulina, que es precisamente la que resuelve el punto ciego de la prueba de ACTH en la insuficiencia secundaria reciente. El calendario completo está en el Programa de Endocrinología.

Referencias

1. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-89. doi:10.1210/jc.2015-1710
2. Okutan S, Jørgensen NT, Pedersen LE, Borresen SW, Hilsted L, Hansen LF, et al. Determination of cortisol cut-off limits and steroid dynamics in the ACTH stimulation test: a comparative analysis using Roche Elecsys Cortisol II immunoassay and LC-MS/MS. Endocrine. 2024;85(1):321-30. doi:10.1007/s12020-024-03752-0
3. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Crit Care Med. 2017;45(12):2078-88. doi:10.1097/CCM.0000000000002737
4. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888-921. doi:10.1210/jc.2016-2118

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