Macrófagos M1 y M2 en el tejido adiposo | Medicina Cardiometabólica · Día 36

Programa de Medicina Cardiometabólica · R1 · Día 36 de 1 095 · Bloque: Inflamación, endotelio y eje neurohormonal

En 2003, dos grupos independientes publicaron en el mismo número del Journal of Clinical Investigation un hallazgo que reordenó la fisiopatología de la obesidad: el tejido adiposo de los obesos está infiltrado por macrófagos. No era un tejido de almacenamiento con algunas células inmunitarias de paso, sino un órgano con un infiltrado inflamatorio estable y proporcional a la masa grasa. Cuatro años más tarde se describió que esos macrófagos no solo eran más, sino distintos: cambiaban de fenotipo. De ahí salió el lenguaje de M1 y M2 que todavía usamos. Hoy sabemos que esa dicotomía es una simplificación, y vale la pena entender por qué, porque es lo que explica el fracaso de varios intentos de tratar la resistencia a la insulina bloqueando la inflamación.

Lo esencial

• En la obesidad, los macrófagos pasan de ser una población minoritaria del tejido adiposo a constituir una fracción muy sustancial de sus células.
• Se agrupan en «estructuras en corona» alrededor de adipocitos muertos: la muerte del adipocito es lo que define dónde se ubican y qué hacen.
• El modelo clásico describe un cambio de polarización: de un perfil M2, residente y reparador, a uno M1, proinflamatorio, reclutado desde la circulación.
• La transcriptómica de célula única mostró poblaciones que no encajan en M1 ni M2, como los macrófagos lipoasociados, dependientes de TREM2, que podrían ser protectores.
• Para la clínica: el objetivo no es el macrófago, es el tejido adiposo que lo convoca. Reducir grasa visceral y mover al paciente es la intervención que de verdad baja la inflamación.

De dónde salió la idea

Weisberg y colaboradores demostraron en 2003 que la obesidad se asocia a acumulación de macrófagos en el tejido adiposo. El dato medido en ratones es contundente: los macrófagos representaban un 41 % de las células en los animales obesos deficientes en leptina frente a un 12 % en los magros. En la discusión, los autores proyectan el rango que luego se repitió en cientos de revisiones: desde menos del 10 % en ratones y humanos magros hasta más del 50 % en ratones extremadamente obesos, con una cifra cercana al 40 % en humanos obesos.

Conviene citar esos números con honestidad, porque se usan mal. La cifra alta del rango proviene de un modelo murino extremo, y en humanos el dato medido en ese trabajo no fue un porcentaje celular sino la expresión del ARN mensajero de CD68, un marcador de macrófagos, que fue más del doble en el tejido adiposo de los obesos. La dirección del hallazgo es sólida y se ha replicado muchas veces; la precisión del «40 al 50 %» en humanos, menos.

En paralelo, Xu y colaboradores mostraron que la inflamación crónica del tejido adiposo cumple un papel central en la resistencia a la insulina asociada a la obesidad, y que la expresión de genes inflamatorios aumenta antes de que se eleve la insulina. El orden temporal importa: la inflamación no era solo una consecuencia del estado metabólico, participaba en producirlo.

Las estructuras en corona y la muerte del adipocito

Cinti y colaboradores describieron en 2005 que la muerte del adipocito define dónde se localizan los macrófagos y qué función cumplen, tanto en ratones obesos como en humanos. Los macrófagos rodean a los adipocitos muertos o moribundos formando una imagen característica en el corte histológico, que se conoce como estructura en corona.

El mecanismo tiene una lógica clara. El adipocito que crece sin límite llega a superar la capacidad de difusión del oxígeno, se vuelve hipóxico, acumula estrés del retículo endoplásmico y finalmente muere. Una célula llena de triglicéridos que se rompe deja un depósito lipídico enorme que el tejido tiene que limpiar, y para eso convoca macrófagos. Esos macrófagos fusionan sus membranas, forman células gigantes multinucleadas y digieren el lípido liberado. Es, en esencia, una reacción de cuerpo extraño frente a la grasa de un adipocito muerto.

Dicho así, el infiltrado deja de parecer una agresión gratuita y se entiende como una respuesta reparadora que se vuelve crónica porque el estímulo nunca cesa. Esta idea conecta con lo que vimos en los días anteriores sobre el adipocito hipertrófico y el límite de expansión del tejido subcutáneo: mientras la grasa pueda crecer formando adipocitos nuevos y pequeños, el tejido se mantiene relativamente sano; cuando los adipocitos existentes se hipertrofian hasta morir, aparece el infiltrado.

El cambio de polarización

Lumeng, Bodzin y Saltiel describieron en 2007 que la obesidad induce un cambio fenotípico en la polarización de los macrófagos del tejido adiposo. Ese trabajo es el origen del vocabulario M1/M2 en este campo. El modelo, en su forma convencional, es el siguiente.

Macrófagos M2, «activados alternativamente». Son los residentes del tejido adiposo magro. Se distribuyen de forma dispersa entre los adipocitos, participan en la remodelación del tejido, la depuración de restos celulares y la angiogénesis, y secretan mediadores antiinflamatorios como la interleucina 10. Los marcadores que se usan convencionalmente para identificarlos son CD206, CD301 y la arginasa 1. Su metabolismo se apoya en la fosforilación oxidativa.

Macrófagos M1, «activados clásicamente». Son los que se acumulan con la obesidad, reclutados desde la circulación como monocitos y atraídos por quimiocinas del tejido, con MCP-1 (CCL2) a la cabeza. Se agrupan en las estructuras en corona y producen los mediadores que revisamos en el tema siguiente de este bloque: factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 6, interleucina 1 beta. Sus marcadores convencionales son CD11c, la óxido nítrico sintasa inducible y las propias citocinas. Su metabolismo se desplaza a la glucólisis.

El punto importante del modelo es que no se trata solo de «más macrófagos», sino de un cambio en la proporción entre los dos perfiles. Un tejido adiposo con pocos macrófagos de perfil reparador se convierte en un tejido con muchos de perfil inflamatorio. Y como esos macrófagos producen el TNF-alfa y la interleucina 6 que interfieren con la señalización de la insulina, el infiltrado se convierte en el eslabón mecánico entre la masa grasa y la resistencia a la insulina.

Por qué la dicotomía M1/M2 quedó corta

El esquema M1/M2 nació de experimentos in vitro, estimulando macrófagos con interferón gamma y lipopolisacárido por un lado, o con interleucina 4 por otro. Es una dicotomía útil para enseñar y ordenar, pero el tejido real no se comporta así: los macrófagos del tejido adiposo humano expresan marcadores de los dos perfiles al mismo tiempo, y su programa de activación responde sobre todo a un entorno cargado de lípidos, que no es ninguno de los dos estímulos clásicos.

El golpe más claro a la dicotomía vino de la transcriptómica de célula única. Jaitin y colaboradores describieron en 2019, en Cell, una población de macrófagos lipoasociados que controla la homeostasis metabólica de forma dependiente de TREM2. No son M1 ni M2: tienen un programa propio, inducido por el ambiente lipídico, y los datos apuntan a que su función es contener el daño, no causarlo. Es decir, parte del infiltrado que durante años leímos como «la inflamación que produce la enfermedad» podría ser el mecanismo que intenta limitarla.

Esto deja dos lecciones. Una conceptual: conviene hablar de macrófagos del tejido adiposo con distintos programas de activación, y usar M1 y M2 como una taquigrafía didáctica, no como una clasificación biológica. Otra práctica, y más incómoda: si una parte del infiltrado es protectora, bloquear la inflamación de forma indiscriminada puede no ayudar, e incluso estorbar. Eso encaja con lo que mostraron los ensayos clínicos que revisamos en el tema siguiente, donde bloquear citocinas aisladas no se tradujo en mejoría metabólica.

Qué se lleva de aquí el clínico

Este es un tema de fisiopatología y no tiene dosis. Lo que sí deja son cuatro ideas que cambian cómo se explica y cómo se trata.

1. La grasa visceral no es un depósito inerte

Sirve para la conversación con el paciente. El tejido adiposo visceral es un órgano con células inmunitarias activas que fabrica señales y las vierte al hígado por la vena porta. Esa explicación hace más comprensible por qué el perímetro abdominal predice el riesgo mejor que el peso, y por qué una persona con IMC de 27 y cintura de 105 cm puede estar en peor situación metabólica que otra con IMC de 31 y grasa de distribución periférica.

2. El objetivo terapéutico es el tejido, no la célula

No existe, ni se espera a corto plazo, un fármaco que repolarice macrófagos en la práctica clínica. Lo que reduce el infiltrado es reducir el estímulo: menos hipertrofia del adipocito, menos muerte celular, menos corona. Eso se consigue con pérdida de peso, por la vía que sea, y con actividad física. En los estudios de pérdida de peso, los marcadores inflamatorios del tejido adiposo y de la circulación bajan de forma proporcional a la grasa perdida.

3. No pidas marcadores celulares

Nada de esto se mide en la consulta. La biopsia de tejido adiposo es una herramienta de investigación. En el consultorio, el perímetro abdominal, el índice cintura-talla y, cuando la pregunta es de riesgo cardiovascular, la proteína C reactiva ultrasensible cubren lo que se puede usar para decidir.

4. La cronología explica la prevención

Si la inflamación del tejido adiposo precede al deterioro metabólico franco, la ventana de intervención se abre antes de que aparezca la diabetes. El paciente con obesidad abdominal, glucemia normal y triglicéridos altos ya tiene el proceso en marcha. Eso es un argumento clínico para intervenir en la etapa en que todavía no hay diagnóstico que justifique un fármaco.

Datos que vale la pena recordar

Dato	Valor	Matiz
Macrófagos en tejido adiposo murino	41 % en obesos frente a 12 % en magros	Dato medido en ratones (Weisberg 2003)
Rango citado habitualmente	< 10 % en magros a > 50 % en obesidad extrema	Estimación de la discusión, en parte murina
Humanos obesos	Expresión de CD68 más que duplicada	No es un porcentaje celular
Estructuras en corona	Macrófagos alrededor de adipocitos muertos	Cinti 2005, ratones y humanos
Marcadores M1 (convencionales)	CD11c, iNOS, TNF-alfa, IL-6	Panel convencional, no una clasificación estricta
Marcadores M2 (convencionales)	CD206, CD301, arginasa 1, IL-10	Coexisten con los M1 en tejido humano
Macrófagos lipoasociados	Programa dependiente de TREM2	Jaitin 2019: no encajan en M1/M2
Quimiocina de reclutamiento	MCP-1 (CCL2)	Atrae monocitos circulantes al tejido

Perlas y errores frecuentes

• Presentar M1 y M2 como dos tipos celulares fijos. Son estados de activación, y en el tejido humano se superponen.
• Citar el «50 % de macrófagos» como dato humano. Viene de un modelo murino extremo.
• Asumir que todo el infiltrado es dañino. Los datos de célula única sugieren poblaciones protectoras.
• Esperar un antiinflamatorio que trate la obesidad metabólica. Hasta hoy, lo que funciona es reducir el estímulo.
• Olvidar la hipoxia y la muerte del adipocito al explicar el origen del infiltrado. Es el eslabón que da sentido a todo.
• Traducir el mecanismo en pruebas de laboratorio. No hay marcador celular que pedir en la consulta.

Qué dice la evidencia

No hay guías clínicas sobre este tema, porque no hay nada que medir ni tratar directamente. El soporte viene de la literatura experimental: los dos trabajos de 2003 en el Journal of Clinical Investigation que establecieron la infiltración de macrófagos y su relación con la resistencia a la insulina, la descripción de Cinti de 2005 sobre la muerte del adipocito como determinante de la localización de los macrófagos, el trabajo de Lumeng de 2007 que introdujo el cambio de polarización, y los datos de célula única de Jaitin de 2019 que muestran poblaciones ajenas a la dicotomía. Dos avisos sobre lo que no verifiqué para esta entrada: el panel de marcadores M1 y M2 lo presento como el convencional de la literatura, sin una cita única que lo respalde, y no incluí ninguna correlación publicada entre el infiltrado en biopsias humanas y el índice HOMA-IR porque no pude confirmar una fuente concreta. Si la necesitas para una presentación, conviene buscarla aparte.

Continúa el programa

Ayer abrimos el bloque con la inflamación crónica de bajo grado y su origen en la grasa visceral, y antes pasamos por las ceramidas y la lipotoxicidad. El tema siguiente son las citocinas que fabrican estos macrófagos: TNF-alfa, interleucina 6 y su efecto sobre la insulina, donde se ve qué pasó cuando se intentó bloquearlas en humanos. El calendario completo está en el Programa de Medicina Cardiometabólica.

Referencias

1. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796-808. doi:10.1172/JCI200319246
2. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003;112(12):1821-30. doi:10.1172/JCI200319451
3. Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, Murano I, Ceresi E, Faloia E, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res. 2005;46(11):2347-55. doi:10.1194/jlr.M500294-JLR200
4. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest. 2007;117(1):175-84. doi:10.1172/JCI29881
5. Jaitin DA, Adlung L, Thaiss CA, Weiner A, Li B, Descamps H, et al. Lipid-associated macrophages control metabolic homeostasis in a Trem2-dependent manner. Cell. 2019;178(3):686-698.e14. doi:10.1016/j.cell.2019.05.054

Entender el mecanismo cambia cómo se explica la enfermedad al paciente, y eso ya es clínica. Sigue el Programa de Medicina Cardiometabólica día a día y suscríbete para recibir cada tema en tu correo.